Zalim Megamind, 20 yıldır dünyayı fethetmeye çalışmaktadır ancak her seferinde süper kahraman Metro Man tarafından engellenir. Bir gün yine şeytani bir plan yaparken kazara Metro Man'i öldürür. Artık yenmesi gereken bir düşman kalmayınca bu monotonluktan oldukça sıkılan Megamind, kendine eskisinden daha güçlü, daha iyi ve daha zeki bir süper kahraman yaratır. Ancak iyi olarak yarattığı bu rakip, kötülüğe karışır ve dünyayı yıkıma uğratıp yok etme savaşını başlatır. Bu sefer Megamind, kendi yarattığı bu düşmanla mücadele etmek zorunda kalır. Ancak kendi yarattığı bu şeytanı yenebilecek midir?